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NEJM:超11万女性样本研究揭示,具有这些基因,乳腺癌更易“找上门”

浏览次数:40 发布时间:2021-02-07 10:38:22 作者:

癌易感基因是指在适宜的环境刺激下能够编码或获得患癌易感性的基因,目前研究已发现3000遗传性易感基因,主要存在于遗传性乳腺癌、卵巢癌、肾癌、白血病等疾病中,相关的基因检测也已被广泛用于癌症的预防和治疗。乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,且发病率逐年攀升。虽然已有许多乳腺癌易感基因被挖掘,但其与乳腺癌相关的证据仍较为缺乏,这也导致了对患病的潜在风险估算不准确。 

  近日,来自英国剑桥大学的研究人员在《The New England Journal Of Medicine》上发表了题为Breast Cancer Risk Genes — Association Analysis in More than 113,000 Women的研究成果,通过对超过11万名女性的DNA测序分析定义了临床上最有用的用于预测乳腺癌风险的基因,并提供了与蛋白质截短和错义突变相关的风险估计,以指导遗传因素对患病风险的影响。 

  DOI: 10.1056/NEJMoa1913948 

  研究人员选取了44BCAC(乳腺癌协会联盟)研究中的53461名未患病对照和60466名乳腺癌(浸润性肿瘤占比90.3%,原位肿瘤6.9%,浸润性未知肿瘤2.7%)妇女的DNA样本,进行34个假定易感基因的蛋白截短突变和罕见错义突变分析,并评估了其与总体乳腺癌和肿瘤亚型的患病风险的相关性。 

  逻辑回归评估结果表明,与未患病的对照组相比,34个假定易感基因中,乳腺癌患病组中的ATMBRCA1BRCA2CHEK2PALB25个基因的蛋白质截短突变比例明显较高,与总体乳腺癌患病风险显著相关,其影响程度为2.10倍至10.57倍风险(即优势比),BARD1RAD51CRAD51DPTENNF1MSH6TP537个基因的蛋白质截短突变也相对较高,与乳腺癌的患病风险增加具有中等相关性。其余的基因对于乳腺癌风险的预测没有指导意义。 

  34个基因的蛋白质截断变体总体相关的乳腺癌风险 

  近一步分析发现,与乳腺癌风险增加明显相关的12个基因中,ATMCHEK2与雌激素受体ER阳性乳腺癌的关联性ER阴性乳腺癌更强,其优势比分别为2.332.67CHEK2也与非三阴性乳腺癌相关,优势比为2.53,但与三阴性乳腺癌无显著关联。 

  34个基因的蛋白质截断变体相关的乳腺癌总体和肿瘤亚型的风险 

  相反的是,BARD1BRCA1BRCA2PALB2RAD51CRAD51D6个基因对于ER阴性乳腺癌的优势比高于ER阳性乳腺癌。且BARD1BRCA1BRCA2与三阴性乳腺癌的关联性比与ER阴性,非三阴性乳腺癌的关联性强。此外,BRCA1BRCA2PALB2对于浸润性肿瘤的优势比高于原位肿瘤。而ATMCHEK2在浸润性肿瘤和原位肿瘤中的优势比相似。 

  34种基因的罕见错义突变相关的总体乳腺癌风险 

  在错义突变与乳腺癌风险间的研究中,发现CHEK2ATMTP53这三个基因的罕见错义突变和BRCA1CDH1RECQL的致病错义突变与乳腺癌患病风险均明显相关。其中CHEK2CDH1ER阳性乳腺癌的关联性强于ER阴性乳腺癌。此外,BRCA1CHEK2TP53的突变影响会随着年龄增长而降低。 

  总体而言,这项研究明确了与总体乳腺癌及肿瘤亚型患病风险具有较强相关性和中等相关性的易感基因的蛋白截短突变和错义突变,为乳腺癌预防和治疗相关的基因检测提供了有效的指导作用。 


   (来源:生物探索) 

  原文出处:Breast Cancer Association Consortium, Dorling L, Carvalho S, Allen J, et al. Breast Cancer Risk Genes - Association Analysis in More than 113,000 Women[J]. N Engl J Med. 2021 Jan 20. doi: 10.1056/NEJMoa1913948. Epub ahead of print. PMID: 33471991. 

  链接:https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33471991/ 

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